Proprio mentre Romani e Persiani si preparano al secondo capitolo del conflitto, un terzo attore irrompe sulla scena: la peste. Si tratta probabilmente della malattia contagiosa per eccellenza della storia, talmente temuta e famosa da aver dato il nome stesso al termine “pestilenza”. Questa malattia infettiva, il cui batterio responsabile è lo Yersinia pestis, accompagna l’uomo per secoli e la variante giustinianea è probabilmente simile, per mortalità e virulenza, alla peste nera del XIV secolo.

La prima comparsa della peste di Giustiniano avviene nel 541 nel porto egiziano di Pelusio. Il fatto che si manifesti inizialmente in un porto e colpisca soprattutto città costiere suggerisce che sia arrivata via mare, attraverso i commerci. Oggi la maggior parte degli storici ritiene che l’origine della malattia sia africana, plausibilmente nel Corno d’Africa. Tra il 541 e gli anni successivi la peste si diffonde a macchia d’olio, seguendo le rotte commerciali, le spedizioni di grano dall’Egitto a Costantinopoli, i movimenti delle truppe e delle popolazioni. Quando raggiunge Costantinopoli, durante la prima ondata, uccide una percentuale cospicua della popolazione, circa mezzo milione di abitanti.

All’inizio dell’epidemia, lo stesso imperatore Giustiniano contrae l’infezione, manifestando una linfoadenopatia inguinale. Tuttavia, la malattia non si rivela fatale per lui. Durante il breve periodo di vuoto di potere che seguì, la moglie Teodora, di cui ci è stata tramandata l’immagine con gli splendidi mosaici di Ravenna, assume un ruolo centrale. Ciò accade in un momento estremamente critico, nell’estate del 541, in coincidenza con la ripresa della guerra in Oriente. Secondo quanto riportato nella Storia Segreta di Procopio di Cesarea, Belisario, impegnato nella campagna contro i Persiani, riceve notizia della presunta morte dell’imperatore a causa della peste. Tale informazione si rivela falsa, ma porta il comandante dell’esercito e gli altri generali a riunirsi per discutere chi debba succedere all’imperatore. Contestualmente, si diffonde a Costantinopoli il timore di una possibile cospirazione all’interno dei vertici militari. Secondo Procopio, sia Giustiniano che Teodora sono oggetto di molte critiche che potrebbero costituire una solida base per una congiura.

A differenza di altre epidemie, la peste continua a tornare per secoli, perché l’immunità acquisita risulta trasmissibile ai figli. Secondo alcune fonti, ondate di peste continuano a mietere vittime fino all’VIII secolo.

Nel marzo del 541 Belisario sbarca in Oriente con un esercito non particolarmente numeroso: i suoi bucellarii, Ostrogoti e Vandali reclutati come mercenari. Al suo arrivo, Cosroe si è ritirato, apparentemente per fronteggiare un’invasione degli Unni dal Caucaso. Belisario tenta allora un contrattacco, puntando su Nisibi, la principale fortezza sasanide in Mesopotamia. Non avendo uomini sufficienti per un assedio, escogita uno stratagemma e si accampa a distanza per attirare il nemico fuori dalle mura. Il piano però non ha l’esito sperato: a causa dell’impreparazione dei comandanti romani locali si dimostra fallace e i Sasanidi riuscirono a rientrare in città. Belisario ripiega allora su Sisauranon, che dopo settimane di assedio capitola.

Nonostante questa ultima vittoria, il risultato complessivo per l’esercito romano appare deludente. Nel frattempo Cosroe apre un nuovo fronte nel Caucaso, nella Lazica. Qui, approfittando del malcontento locale verso l’amministrazione romana, riesce a conquistare la fortezza di Petra nel 541. Nel 542 Cosroe riprende l’invasione della Siria, ma questa volta Belisario riesce a fermarlo con una mossa indiretta, minacciando i territori sasanidi. È probabile però che la vera ragione della ritirata persiana sia la diffusione dell’epidemia. Poco dopo Belisario viene richiamato a Costantinopoli per ragioni politiche: il suo prestigio e quello di altri generali destano la preoccupazione dell’imperatrice.

Negli anni successivi, con la peste che devasta entrambi gli imperi, le operazioni militari perdono intensità. Dopo vari scontri inconcludenti, nel 545 si giunge a una tregua: i Romani acconsentono a pagare un tributo annuale, mentre resta aperta la questione della Lazica. La guerra riprende nel 549. I Lazzi, stanchi dell’intolleranza religiosa persiana, tornano a schierarsi con Roma. Nel 551 la fortezza di Petra viene riconquistata dai Romani dopo un assedio durissimo. Il conflitto si trascina fino al 562, quando viene firmata una pace che ristabilisce lo status quo: la Lazica torna a far parte dei possedimenti romani e l’impero paga un tributo annuale ai Sasanidi.